腫瘤惡液質(zhì)，又稱惡病質(zhì)，是腫瘤患者常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，表現(xiàn)為體重下降、食欲減退、骨骼肌萎縮和脂肪降解，其顯著影響患者生存質(zhì)量并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤惡液質(zhì)目前缺乏有效的治療手段，傳統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)支持僅能部分緩解癥狀，因此深入研究其發(fā)病機(jī)制尤為重要。蛋氨酸作為必需氨基酸，參與蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞表觀遺傳修飾，其代謝產(chǎn)物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。AKT信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和能量代謝中至關(guān)重要，但在惡液質(zhì)骨骼肌降解過(guò)程中，其活化受到抑制。DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子4（Ddit4，別名：發(fā)育與DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白1 [REDD1]）是調(diào)控AKT通路活化的重要抑制因子，其表達(dá)水平在惡液質(zhì)骨骼肌組織中顯著增加，抑制REDD1能夠顯著改善癌癥惡病質(zhì)骨骼肌萎縮，然而，腫瘤惡液質(zhì)骨骼肌中REDD1表達(dá)升高的機(jī)制尚不明確。
近日，王宏偉教授課題團(tuán)隊(duì)從臨床晚期腫瘤患者惡液質(zhì)的骨骼肌表型分析入手，利用代謝組學(xué)、基因組學(xué)和表觀基因組的多組學(xué)研究方法，分析了在惡液質(zhì)骨骼肌萎縮過(guò)程中，蛋氨酸代謝異常的病理學(xué)表型特征。在臨床樣本和惡液質(zhì)小鼠模型中，均發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的蛋氨酸循環(huán)障礙，表現(xiàn)為蛋氨酸向SAM的轉(zhuǎn)化受阻，導(dǎo)致甲基供體SAM的含量在骨骼肌組織中顯著降低。SAM的缺失導(dǎo)致DNMT3A表達(dá)下調(diào)，降低肌管細(xì)胞中DNA的甲基化修飾水平；另一方面，通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS），激活轉(zhuǎn)錄因子ATF4，從而增加細(xì)胞中AKT通路抑制因子REDD1的表達(dá)水平。通過(guò)轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠工具，作者闡明REDD1的缺失顯著改善腫瘤引起的體重?fù)p失和骨骼肌降解，并識(shí)別出蛋氨酸-DNMT3A-ATF4-REDD1的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。
作者團(tuán)隊(duì)深入探討了惡液質(zhì)背景下不同動(dòng)物模型（自發(fā)和誘導(dǎo)）、不同性別（雌性和雄性）、不同年齡（年輕和衰老）的骨骼肌萎縮，證明了保守的DNMT3A-ATF4-REDD1的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。蛋氨酸及其代謝產(chǎn)物SAM的補(bǔ)充改善了惡液質(zhì)引起的骨骼肌萎縮，進(jìn)一步證明蛋氨酸循環(huán)對(duì)骨骼肌功能的重要性。維持骨骼肌蛋氨酸代謝能夠顯著改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能和線粒體代謝功能，抑制骨骼肌自噬和泛素蛋白酶體的活化，從而抑制骨骼肌降解的發(fā)生。
從營(yíng)養(yǎng)學(xué)角度，作者團(tuán)隊(duì)探討了不同甲基供體對(duì)惡液質(zhì)骨骼肌萎縮的保護(hù)效果。盡管葉酸循環(huán)和蛋氨酸循環(huán)是機(jī)體中密切關(guān)聯(lián)的一碳代謝網(wǎng)絡(luò)，但補(bǔ)充葉酸和甜菜堿并不能改善由腫瘤引起的骨骼肌萎縮，而補(bǔ)充蛋氨酸和SAM則能夠顯著改善骨骼肌的代謝狀態(tài)，緩解惡液質(zhì)誘發(fā)的骨骼肌萎縮。
以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，惡液質(zhì)介導(dǎo)的骨骼肌萎縮與蛋氨酸代謝密切相關(guān)，并提供了必要的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的潛在方案，為臨床治療腫瘤惡液質(zhì)提供新的見(jiàn)解。該研究發(fā)現(xiàn)了惡液質(zhì)引起的骨骼肌萎縮的重要代謝網(wǎng)絡(luò)；揭示了DNMT3A/REDD1的表觀調(diào)控機(jī)制；提出蛋氨酸和SAM補(bǔ)充是改善惡液質(zhì)骨骼肌萎縮的潛在營(yíng)養(yǎng)途徑（圖1）。
圖1. 蛋氨酸循環(huán)介導(dǎo)的骨骼肌代謝調(diào)控機(jī)制
2024年12月26日，Cell Metabolism在線發(fā)表了南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院王宏偉教授、助理教授黃志強(qiáng)團(tuán)隊(duì)與蘇北人民醫(yī)院王永祥教授團(tuán)隊(duì)合作的研究論文，題為”Disrupted methionine cycle triggers muscle atrophy in cancer cachexia through epigenetic regulation of REDD1” 。該研究首次報(bào)道了惡液質(zhì)引起的骨骼肌萎縮的重要代謝網(wǎng)絡(luò)，揭示了DNMT3A-ATF4-REDD1的表觀調(diào)控機(jī)制，并提出恢復(fù)蛋氨酸循環(huán)和SAM補(bǔ)充是改善惡液質(zhì)骨骼肌萎縮的潛在營(yíng)養(yǎng)干預(yù)途徑。
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院王宏偉教授、黃志強(qiáng)助理教授和蘇北人民醫(yī)院王永祥教授為本文的共同通訊作者。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生林凱、王冉冉和淮安第一人民醫(yī)院的魏璐璐為本文的共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委（No. 82370899, 82070912, 82272502, 82072423）、科技部 （No.2022YFF0710801, 2023YFB3810200, 2023YFB3810204）、教育部、江蘇省科技廳以及中央高校等基金的支持 （No. 14380538, 14912217, HAB202306），并在相關(guān)研究方面得到南京大學(xué)生命分析化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00413-3
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